化妝品中使用的抗菌劑可以成為抗瘧疾的選擇

在巴西坎皮納斯大學(xué)(UNICAMP)進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，三氯生是一種用于肥皂，牙膏，除臭劑和許多其他產(chǎn)品的抗菌化合物，可以在人類生命周期的兩個(gè)關(guān)鍵階段抑制瘧疾寄生蟲中的靶基因。 - 肝臟階段，當(dāng)它在宿主的肝細(xì)胞中繁殖時(shí)，和紅細(xì)胞階段，當(dāng)它感染紅細(xì)胞時(shí)。

該研究得到了圣保羅研究基金會(huì) - FAPESP的支持，并與英國(guó)劍橋大學(xué)和曼徹斯特大學(xué)，瑞典哥德堡大學(xué)以及巴西圣保羅大學(xué)(USP)合作開展。結(jié)果最近發(fā)表在科學(xué)報(bào)告中。

在文章中，作者指出，三氯生已使用了40年，并被衛(wèi)生當(dāng)局認(rèn)為是安全的。該研究表明，這種物質(zhì)甚至可以對(duì)抗目前用于治療瘧疾的藥物的抗寄生蟲這一事實(shí)使其成為“雙重特異性抗瘧藥物進(jìn)一步發(fā)展的一個(gè)令人興奮的候選藥物，它可以針對(duì)寄生蟲的肝臟和血液階段“。

“這種化合物本身可能是一種治療選擇，但我相信開發(fā)具有微小結(jié)構(gòu)改變的類似分子更有價(jià)值，可以使它更有效地對(duì)抗寄生蟲，”結(jié)構(gòu)與功能生物學(xué)教授Elizabeth Bilsland說。 UNICAMP生物學(xué)研究所和該項(xiàng)目的聯(lián)合首席研究員。

由瘧原蟲屬的原生動(dòng)物引起的瘧疾每年在全世界造成50多萬(wàn)人死亡，其中絕大多數(shù)在非洲。大約90%的致命病例歸因于惡性瘧原蟲的感染。在巴西，85%的瘧疾病例是由間日瘧原蟲引起的，它可以引起較輕微的癥狀但可以在肝臟中保持多年的休眠狀態(tài)，通過延長(zhǎng)感染宿主的時(shí)間來引發(fā)新的瘧疾發(fā)作并阻礙根除疾病。仍然具有傳染性。

Tafenoquine和伯氨喹是目前用于治療間日瘧原蟲瘧疾肝臟階段的主要藥物，與其他在紅細(xì)胞階段攻擊寄生蟲的藥物有關(guān)。

然而，大約10%的受感染者在編碼G6PD酶的基因中具有突變，并且在用tafenoquine或伯氨喹治療期間遭受嚴(yán)重的副作用。在最壞的情況下，溶血(破壞紅血細(xì)胞，可能會(huì)出現(xiàn))，并且這可能是致命的。

Bilsland說：“迫切需要開發(fā)能夠在肝臟和紅細(xì)胞階段攻擊間日瘧原蟲的新藥，因?yàn)橛袌?bào)道稱寄生蟲對(duì)市場(chǎng)上的每種抗瘧疾藥物均有抗藥性?！薄叭绻胁煌哪繕?biāo)，他們就不太可能產(chǎn)生抗藥性?！?/p>

行動(dòng)機(jī)制

根據(jù)2001年科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的研究，三氯生抑制了一種名為FAS-II的酶對(duì)瘧原蟲的作用。該物質(zhì)也顯示出治愈了瘧疾的老鼠。

然而，隨后的研究表明，這種酶對(duì)寄生蟲在培養(yǎng)中的生長(zhǎng)不是必需的。正如Bilsland所解釋的那樣，測(cè)試是在紅細(xì)胞階段用寄生蟲進(jìn)行的。

“實(shí)際上，F(xiàn)AS-II僅對(duì)寄生蟲在肝臟階段的存活非常重要?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)通過使用酵母的實(shí)驗(yàn)表明，三氯生還抑制了DHFR酶，這是寄生蟲紅細(xì)胞階段的重要目標(biāo)，”她說。 。

UNICAMP，曼徹斯特和劍橋的團(tuán)體發(fā)現(xiàn)三氯生的第二種作用機(jī)制幾乎是偶然發(fā)生的，當(dāng)時(shí)他們正在對(duì)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)供人類使用的化合物進(jìn)行大規(guī)模篩查，以尋找可以抑制瘧原蟲中DHFR酶的藥物。

“我們已經(jīng)開發(fā)出一種方法，我們用人類基因或寄生蟲中的靶基因取代酵母基因，導(dǎo)致瘧疾，恰加斯和血吸蟲病等疾病。我們用不同顏色的熒光蛋白標(biāo)記我們的菌株，因此我們知道紅色是酵母與人類例如，藍(lán)色代表瘧原蟲基因，綠色代表錐蟲基因，黃色代表血吸蟲基因，“Bilsland說。

她補(bǔ)充說，這種方法使得研究人員能夠在數(shù)百口井的微量滴定盤的單個(gè)孔中生長(zhǎng)不同的改良酵母菌株，同時(shí)用數(shù)千種藥物對(duì)其進(jìn)行處理，這要?dú)w功于Ross King教授開發(fā)的名為Eve的“機(jī)器人科學(xué)家”。曼徹斯特大學(xué)。

“我們觀察到具有瘧原蟲基因的酵母死亡并且具有人類基因的酵母存活的情況，并且通過這種方式，我們篩選了具有特異性抗寄生蟲作用的化合物。三氯生具有最佳結(jié)果，具有正常和耐藥DHFR， “比爾斯蘭德解釋道。

進(jìn)行了幾項(xiàng)生化分析，計(jì)算機(jī)模擬和酵母實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證三氯生對(duì)DHFR的作用。結(jié)果表明該物質(zhì)甚至對(duì)抗乙胺嘧啶的寄生蟲也是有效的，乙胺嘧啶是用于瘧疾預(yù)防和治療的公認(rèn)的DHFR抑制劑。

“我們還表明，三氯生對(duì)寄生蟲酶的親和力比人類對(duì)應(yīng)物的親和力高20倍，這是候選藥物的一個(gè)關(guān)鍵特征，”Bilsland說。

合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室在FICESP的青年研究員獎(jiǎng)項(xiàng)計(jì)劃的支持下，在UNICAMP成立了優(yōu)化三氯生作為抗瘧藥的測(cè)試。

人源化酵母

使用改良酵母作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷囊粋€(gè)優(yōu)點(diǎn)是它避免了在體外培養(yǎng)寄生蟲的需要，根據(jù)Bilsland的說法，在間日瘧原蟲的情況下幾乎是不可能的。

“它不會(huì)在實(shí)驗(yàn)室條件下生長(zhǎng)，所以你必須從受感染的病人身上采集血液樣本，并在亞馬遜進(jìn)行巴西研究的原位檢測(cè)。你最多只需要一到兩天，”她說。

已經(jīng)使用相同的方法尋找能夠抑制寄生蟲中重要基因表達(dá)的新化合物，例如克氏錐蟲(恰加斯病)，布氏錐蟲(昏睡病)和馬來絲蟲(象皮病)，以及細(xì)菌如金黃色葡萄球菌。

UNICAMP小組追求的另一項(xiàng)研究方法包括嘗試改變酵母質(zhì)膜的特性，使它們更接近人體細(xì)胞膜?！斑@個(gè)案例的想法是調(diào)查藥物如何進(jìn)入和退出人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，”Bilsland說?！斑@些知識(shí)對(duì)于開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的藥物以及最致命的瘧疾或昏睡病的大腦階段非常重要?！?/p>